Ascoli è il comune più importante del sud della regione. Sorge alla confluenza di due fiumi, il Tronto e il piccolo Castellano, ed è delimitato da due parchi nazionali. La sua posizione è molto significativa in quanto adagiata non solo su due fiumi ma sull'antica Via Salaria, ovvero la via del sale romana che collegava il Lazio con le zone di produzione del sale dell'Adriatico. Tuttavia, il paese ha origini molto più antiche. Fu fondata diversi secoli prima da un ramo di una tribù etrusca chiamata Sabini. Rimase orgogliosamente indipendente dal dominio romano fino alla caduta, e fu in gran parte distrutto da Pompeo Strabone nell'89 a.C. Ha avuto una storia ricca di colori e durante il Medioevo fu devastata dagli Ostragoti e poi governata dai Franchi. Nel 1189 fu dichiarato Libero Comune Repubblicano, ma le contese interne prevalsero fino al 1860 quando entrò a far parte del Regno d'Italia Unificato.

​

È una città abbastanza grande e fiorente, ma il pittoresco centro storico, che si estende dalle rive del fiume Tronto alla principale via dello shopping, Corso Mazzini, può essere facilmente esplorato a piedi.

L'aspetto più suggestivo di questa città ricca di storia è la pietra da cui è costruita. Questo è insolito nella regione, essendo il travertino di estrazione locale, una pietra porosa di colore chiaro che presenta spesso in superficie interessanti motivi formati da antichi organismi che vivevano nelle sorgenti termali dove si è formato.

La piazza principale del centro storico, Piazza del Popolo, è comunemente considerata una delle più eleganti d'Italia con il suo imponente "Palazzo del Popolo" del XIII secolo, i portici rinascimentali e una splendida, anche se un po' cupa, chiesa gotica. L'altra piazza principale, Piazza Arringo, è delimitata dal Duomo o cattedrale, ornata da un'elaborata pala d'altare della Madonna e santi, considerata l'opera più bella di Carlo Crivelli, e dal centro civico che ospita la pinacoteca principale di Ascoli.